表观遗传学

      表观遗传学是研究DNA序列未改变，但基因表达和性状的改变可遗传的科学，是生命系统对内部基因调节和外部环境的桥梁。研究领域包括DNA甲基化、RNA修饰与干扰、组蛋白修饰、染色质重塑乃至相分离等，其中DNA甲基化和组蛋白修饰是最重要的两个研究方向。几乎所有疾病的“综合症状表现”均可归因于表观遗传异常或紊乱，包括恶性肿瘤是“后基因组时代”生物医学研究和药物研发的关键方向。表观遗传治疗手段与肿瘤免疫、肿瘤代谢等新兴的治疗手段相结合，有望在将来真正攻克肿瘤，也是基础科学领域最具重大意义的方向，例如具有诺奖风向标之称的2018年拉斯克奖即授予两位表观遗传学研究领域大师，该技术领域可望在将来诞生诺奖！

肿瘤表观遗传治疗

       通过表观遗传手段治疗肿瘤是最有前景的肿瘤治疗方向之一。肿瘤的发生和进展往往是由于一系列关键的基因表达调控异常所致，因此针对基因表达调控特别是表观遗传调控的研究正是对症下药的最佳好手段。同时与控制基因表达的转录因子相比，表观遗传因子靶点往往是在体内行使催化功能的各种酶类，是是现有技术可望设计各类小分子抑制剂的理想靶点。而通过靶向表观遗传调控关键节点调控机制，通过干预表观基因组水平可望从整体上控制肿瘤的发生；与此同时，通过靶向肿瘤细胞以及其所处微环境中各类细胞的表观遗传调控水平关键因子，可以从根本上控制肿瘤的进展。尤其具有前景的是，表观遗传治疗手段与肿瘤免疫、肿瘤代谢等新兴的治疗手段相结合，有望在将来真正攻克肿瘤。

图片：Bates SE. Epigenetic therapies for cancer. N Engl J Med 2020;383:650-63

      表观遗传治疗（Epi-therapy）的发展：从2000至今，历经了三个阶段：2000-2010年，第一阶段，是以DNA甲基化酶抑制剂类药物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物的发现和获批为代表，首次证明靶向表观遗传机制可以治疗肿瘤，可谓给表观遗传治疗打开了大门。然而这类抑制剂或来自于化疗药物，或靶向特异性较差，存在副作用大、适用限制多等问题。2010-2020年，第二阶段，是以EZH2、DOT1L、IDH2、BRD4等组蛋白修饰酶的靶向药物发现和开发为代表，这些药物的靶向策略一般针对包含特定突变的肿瘤患者群体，靶向精准、效果持久、毒副作用少，实现了表观遗传治疗的精准靶向应用，但也存在适应症患者群体小、应用面窄等限制。2020年以降，第三阶段，基础科学的进步推动更多新一代靶点发现和药物开发，并伴随越来越多表观遗传疗法与其他疗法联用的成功。随着表观遗传学疗法基于合成致死的概念突破并在实体肿瘤适应症获批，以及联合治疗手段证明成功（如Azacitidine+ Venetoclax一线治疗AML获批），表观遗传治疗手段联合靶向治疗、肿瘤免疫等其他治疗手段的联合治疗极具前景，多种新的治疗范式（例如PROTAC, ADC, siRNA, mRNA等技术涌现）。